Le syndrome du monde intense – une hypothèse alternative pour l’autisme – Henry Markram, Tania Rinaldi and Kamila Markram. (2007)

Traduction libre de : The Intense World Syndrome – an Alternative Hypothesis for Autism. Henry Markram, Tania Rinaldi and Kamila Markram. (2007)

à https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2518049/

Résumé :

L’autisme est un trouble neurodéveloppemental dévastateur caractérisé par une prédisposition polygénique qui semble être provoquée par de multiples facteurs environnementaux au cours de la vie embryonnaire et / ou postnatale précoce. Bien que des progrès significatifs aient été réalisés dans l’identification des structures neuronales et des cellules affectées, une théorie unificatrice qui pourrait expliquer les multiples symptômes de l’autisme n’a toujours pas émergé. Sur la base des récents résultats synaptiques, cellulaires, moléculaires, du microcircuits et comportementaux obtenus avec le modèle de l’autisme à l’acide valproïque chez le rat (VPA), nous proposons ici une hypothèse unificatrice dans laquelle la pathologie centrale du cerveau autiste est l’hyper réactivité et l’hyper plasticité des circuits neuronaux locaux. Un tel traitement neuronal excessif dans des circuits circonscrits est supposé conduire à une hyper-perception, une hyper-attention et une hyper-mémoire, qui peuvent être au cœur de la plupart des symptômes autistiques. Dans cette perspective, le spectre autistique est constitué de troubles de l’hyper fonctionnalité, qui se révèlent débilitants, par opposition aux troubles de l’hypo-fonctionnalité, comme on le suppose souvent. Nous nous intéressons ici à la façon dont un traitement neuronal excessif peut rendre le monde douloureusement intense quand le néocortex est affecté et même aversif lorsque l’amygdale est affectée, ce qui entraîne un retrait social et environnemental. On suppose également que l’apprentissage neuronal excessif enferme rapidement l’individu dans un petit répertoire de routines comportementales sécurisées, répétées de manière obsessionnelle. Nous nous intéresserons plus en détail aux neuropathologies autistiques clés et à plusieurs des principales théories de l’autisme et les réinterpréterons à la lumière de l’hypothèse du syndrome du monde intense.

Mots-clés : autisme, microcircuit, connectivité, plasticité, néocortex, amygdale, acide valproïque

Introduction :

L’autisme en tant que syndrome a été décrit pour la première fois par Leo Kanner, pédopsychiatre, en 1943. Sa description initiale, fondée sur 11 études de cas, mettait en exergue « une incapacité innée à former le contact affectif habituel, fourni biologiquement, avec d’autres personnes ». À l’époque, on pensait que l’autisme était la conséquence d’une mauvaise éducation parentale et la théorie de la « mère réfrigérateur » (Bettelheim, 1967) s’est développée à partir des années 1950 bien au-delà des années 1970.

Bernard Rimland (Rimland, 1964) et Michael Rutter (Rutter, 1968) ont établi de manière empirique que les parents d’enfants autistes n’étaient pas différents des parents d’enfants non autistes et ont contribué à la création de la théorie d’une cause neurobiologique de l’autisme.

L’autisme est maintenant reconnu comme un trouble neurodéveloppemental qui se manifeste dans les trois premières années suivant la naissance et s’aggrave progressivement au cours de la vie. Les symptômes principaux sont des altérations de la sociabilité, des altérations des compétences en communication et dans la capacité d’imagination, ainsi que des comportements stéréotypés et répétitifs (DSM-IV, 1994).
Au niveau cognitif, tous les enfants autistes semblent présenter une forme d’anomalie de perception, d’attention et de mémoire (Ben Shalom, 2003 ; Dakin et Frith, 2005 ; Sanders et al., 2007).

Des analyses génétiques ont révélé que l’autisme est un trouble polygénique dans lequel un ou plusieurs ensembles de gènes prédispose à l’apparition de l’autisme, mais aucun gène n’a été en lui-même identifié comme étant la cause de l’autisme (Bonora et al., 2006 ; Cook, 2001 ; Lamb et al., 2000). ; Persico et Bourgeron, 2006).
La principale cause de l’autisme est probablement une forme d’agression épigénétique au cours du développement (Beaudet et Zoghbi, 2006), qui déclenche une cascade de neuropathologies diverses en fonction du moment de l’agression épigénétique.
Un certain nombre de d’altérations d’origine toxique ont été mis en cause en tant que facteurs déclencheurs de l’autisme (Bandim et al., 2003 ; Chess, 1971 ; Moore et al., 2000 ; Nanson, 1992 ; Rasalam et al., 2005 ; Stromland et al., 1994) (Tableau 1) probablement avec une probabilité plus élevée chez les personnes prédisposées génétiquement (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2518049/table/T1/?report=objectonly)

L’autisme englobe un large éventail de troubles allant du retard mental grave jusqu’au syndrome d’Asperger et au « syndrome du savant » avec de nombreuses régions du cerveau impliquées, rendant difficile le développement d’une théorie unifiée de l’autisme.
L’autisme à haut niveau de fonctionnement a été considéré comme une exception à la vision la plus répandue selon laquelle l’autisme est une forme grave de retard mental avec de faibles capacités cognitives (Lord et Spence, 2006; Pring, 2005).
En effet, sur plusieurs centaines de brevets déposés pour des traitements de l’autisme «shot in the dark» (« Tirer à l’aveugle »), la plupart visent à améliorer plutôt qu’à réduire les processus cognitifs.
Cependant, un scénario tout à fait opposé pourrait être possible et dans lequel le handicap pourrait résulter d’un fonctionnement cognitif excessif plutôt que médiocre.

Sur la base des récents résultats de multi-criblage obtenus sur le modèle de l’autisme à l’acide valproïque chez le rat (VPA), nous proposons ici une hypothèse unificatrice de l’autisme dans laquelle la pathologie neurophysiologique centrale est le traitement et le stockage excessifs d’informations neuronales dans les circuits locaux du cerveau, ce qui entraîne un hyper-fonctionnement des régions du cerveau les plus touchées.
Cet hyper-fonctionnement dans différentes régions du cerveau est proposé comme la cause d’une hyper-perception, d’une hyper-attention et d’une hyper-mémoire qui pourraient potentiellement expliquer le spectre complet des symptômes de l’autisme.

Nous émettons l’hypothèse qu’un mécanisme moléculaire commun serait activé dans l’autisme produisant de manière coordonnée un hyperfonctionnement en formant des microcircuits hyper réactifs et hyper plastiques dans différentes zones du cerveau.
Le vaste spectre autistique pourrait s’expliquer par le degré spécifique auquel ce mécanisme moléculaire hyper fonctionnel est actif dans différentes régions du cerveau, ce qui pourrait dépendre du stade précis de développement auquel le cerveau est exposé à une agression déclencheuse, du type d’agression toxique et de la présence de tout gène prédisposant.

Nous émettons l’hypothèse que ces microcircuits surchargés rendent certains aspects du monde douloureusement intenses et aversifs, l’autisme serait alors vu comme un syndrome du monde intense. Nous présentons des preuves moléculaires, cellulaires, synaptiques, de circuits et comportementales récentes à l’appui de cette nouvelle hypothèse et réinterprétons la symptomatologie et la pathologie à la lumière du syndrome proposé dans lequel le monde est d’une intensité aversive.

Hétérogénéité dans le syndrome autistique

Le problème majeur dans le développement d’une théorie unificatrice de l’autisme est le grand nombre de variations de ce trouble. L’hétérogénéité est si extrême qu’au moins cinq sous-types comportementaux font partie des troubles du spectre autistique (TSA) : le trouble autistique, le syndrome d’Asperger, le syndrome de Rett, le trouble désintégratif et le trouble envahissant du développement (TED) non spécifié autrement. Selon le DSM-IV, tous ces sous-types d’autisme sont caractérisés par une triade de symptômes : des interactions sociales altérées, des déficits de communication ainsi que des comportements stéréotypés, restreints et répétitifs.

L’hétérogénéité se manifeste en outre dans chacun des trois symptômes principaux. Dans le domaine social, la variabilité interindividuelle peut aller de l’absence totale d’intérêt à interagir avec les autres à des dysfonctionnements plus subtils dans la gestion d’interactions sociales complexes, où il faut tenir compte des intentions des autres personnes ou du contexte social. Les troubles de la communication peuvent aller de l’absence totale de langage parlé à un léger affaiblissement de ces capacités, en passant par l’utilisation d’un vocabulaire idiosyncrasique, jusqu’à l’hyper-linguistique dans certains cas Asperger.
Les comportements stéréotypés peuvent aussi aller de simples stéréotypes moteurs et une préférence pour la similitude à des rituels plus complexes. Ceux-ci peuvent s’accompagner d’une détresse et d’une agressivité considérables lorsqu’ils ne peuvent être réalisés.

Les capacités intellectuelles varient également sur l’ensemble du spectre du QI avec la majorité des personnes autistes affichant un QI très faible d’un côté et les autistes à haut niveau de fonctionnement se situant à l’autre extrémité élevée du spectre du QI. Cependant, le handicap de communication rend difficile l’évaluation précise du QI chez les autistes et de nombreux rapports anecdotiques suggèrent que lorsque les déficits de communication sont résolus d’une manière ou d’une autre (p. ex. par des appareils de communication), des QI exceptionnellement élevés sont révélés. De plus, certaines personnes font preuve de capacités intellectuelles vraiment élevées et d’excellentes réalisations dans des domaines d’intérêt hautement spécialisés (Asperger, 1944 ; Pring, 2005).

Comorbidités

Les symptômes autistiques sont trouvés en association à de nombreux autres troubles. Environ 30 % des personnes autistes développent des crises cliniquement apparentes, ce qui suggère certains déséquilibres dans les circuits corticaux.

D’autres comorbidités comprennent la neurofibromatose, la rubéole congénitale, l’hydrocéphalie, l’ambulation, le syndrome d’alcoolisme fœtal et le syndrome du X fragile (Lord et Spence, 2006).

Les estimations de la fréquence de ces problèmes et les conclusions sur la nature de l’association diffèrent d’un groupe de recherche à l’autre (Gillberg et Coleman, 1996 ; Rutter et al., 1994). Les études qui considèrent ces comorbidités comme des sous-types d’autisme et qui utilisent ces troubles comme base pour développer des modèles génétiques de l’autisme ont donné des résultats contradictoires (Hayashi et al., 2007 ; Tabuchi et al., 2007), qui ont faussé une image cohérente des pathologies centrales sous-jacentes à l’autisme.

Comprendre la cause commune de l’autisme

L’autisme est reconnu comme l’un des troubles neuropsychiatriques les plus héréditaires, puisque les taux de concordance de l’autisme chez les jumeaux monozygotes sont supérieurs à 60 %, alors que le risque chez les frères et sœurs se situe entre 2 et 7 %, ce qui est beaucoup plus élevé que dans la population générale (0,01-0,08 %) (Bailey et al, 1995 ; Bonora et al, 2006 ; Hallmayer et al, 2002 ; Le Couteur et al, 1996 ; Rutter, 2000 ; Spiker et al, 1994).

Le mode de transmission semble complexe, puisque jusqu’à 15 loci chromosomiques différents ont été identifiés dans la production du risque (Bonora et al., 2006 ; Cook, 2001 ; Lamb et al., 2000 ; Persico et Bourgeron, 2006).

Bon nombre de ces loci codent des molécules et des protéines, qui ont été liées à la fonction neurodéveloppementale et à la fonction synaptique (Cook, 2001 ; Lamb et al., 2000 ; Persico et Bourgeron, 2006).

Tous les enfants ayant des gènes prédisposants ne développent pas d’autisme, ce qui indique que les altérations génétiques ne devraient pas être considérées comme la cause de l’autisme, mais comme un facteur prédisposant majeur.

L’autisme est un trouble neurodéveloppemental qui suggère qu’il existe une fenêtre temporelle relativement étroite pendant l’embryogenèse (qui s’étend peut-être jusqu’au début de la vie postnatale), durant laquelle le développement normal du génome peut être saboté par une agression épigénétique. Des preuves se sont accumulées montrant que l’exposition toxique pendant l’embryogenèse précoce et/ou très tôt après la naissance peut déclencher l’apparition de l’autisme.

À l’extrême, l’autisme peut même résulter de tels agressions épigénétiques sans gènes prédisposants, mais avec une probabilité moindre. Parmi les tératogènes puissants, mentionnons la rubéole maternelle (Chess, 1971), l’éthanol (Nanson, 1992), le misoprostol (Bandim et al., 2003), la thalidomide (Stromland et al., 1994) et le VPA (Moore et al., 2000 ; Rasalam et al., 2005) (résumé au tableau 1). La période d’exposition la plus vulnérable semble être le premier trimestre de gestation (Arndt et al., 2005).

Comprendre la cause ultime de l’autisme réside dans la compréhension de la nature de l’agression épigénétique et développer le remède ultime contre l’autisme réside dans la capacité de prévenir cette agression et d’inverser ses effets une fois qu’elle a eu lieu.

La forme particulière de l’agression peut donner lieu à un syndrome dont les résultats sont très divers et réconcilier ces divers résultats dans le cadre d’une cascade commune d’effets (si une telle cascade existe) est essentiel pour comprendre la cause de l’autisme et développer des outils.

Modèles animaux de l’autisme

L’autisme est généralement considéré comme un trouble humain en raison du niveau élevé de symptomatologie cognitive dans le domaine des interactions sociales, de la communication et de la théorie de l’esprit. Cette conclusion n’est toutefois pas justifiée et il n’y a aucune raison de croire que la pathologie neurophysiologique centrale qui se produit chez l’homme ne peut pas se produire également chez d’autres mammifères. Les singes sont plus facilement liés à la condition humaine, mais les rongeurs présentent également des systèmes sociaux complexes et de riches interactions sociales, et de nombreuses fonctions cognitives peuvent être étudiées comme la perception, l’attention, la mémoire et les émotions. Des tâches spécifiques visant à élucider les symptômes « autistiques » ont été conçues et testées dans plusieurs modèles de rongeurs (Crawley, 2004). Il n’est bien sûr pas possible d’étudier toutes les subtilités de la maladie à l’aide de modèles animaux, mais ils fournissent un champ de recherche tout simplement impossible chez l’homme et dans de nombreux cas également impossible chez le singe.

Les modèles de rongeurs, en particulier, permettent une approche multi-omiques extensive de l’autisme avec un spectre d’approches non invasives et invasives aux niveaux génétique, moléculaire, cellulaire, synaptique, circuit local, circuit, systèmes, et comportemental.

En fin de compte, tous les troubles neuropsychiatriques et neurologiques sont dus à un certain type de dysfonctionnement dans la manière dont les neurones traitent l’information et pour comprendre ce dysfonctionnement, des expériences électrophysiologiques invasives, qui ne peuvent être étudiées chez l’homme, sont nécessaires.

Il existe trois types de modèles animaux de l’autisme : les modèles génétiques, les modèles basés sur les agressions et les modèles basés sur les lésions.

Les modèles basés sur la génétique supposent qu’un gène spécifique peut causer la maladie et l’hypothèse est explorée typiquement chez la souris en éliminant le gène ou en créant des mutations subtiles. Un exemple de modèle génétique de l’autisme est la souris « oxytocin knockout » (knockout = inactivation totale) (Winslow et Insel, 2002).

Les modèles basés sur l’agression tels que le modèle VPA (Rodier et al., 1997), examinent l’effet tératogène en supposant que l’attaque seule est suffisante pour déclencher le trouble.

Les modèles basés sur les lésions endommagent une partie spécifique du cerveau que l’on suppose être impliquée dans un aspect de la cause de l’autisme, par exemple les lésions amygdales chez le singe (Bachevalier, 1994).

Les modèles futurs pourraient commencer à combiner des modèles génétiquement prédisposés avec des approches basées sur les agressions. L’avantage des modèles basés sur les agressions est que le trouble neurodéveloppemental qui en résulte est indépendant de la prédisposition génétique, ce qui permet l’étude systématique de la cascade développementale anormale du cerveau et du comportement qui se déclenche entre l’agression épigénétique et la maturité de l’animal.

Le chapitre suivant se concentre sur le modèle de l’autisme chez le rat VPA basé sur l’agression, car ce modèle est l’un des modèles les mieux étudiés et les mieux validés, et il nous a permis de réaliser des études multiomiques approfondies qui donnent une vision plus complète du trouble induit.

Exposition au VPA chez l’homme

Sur le plan clinique, le VPA a été introduit pour la première fois en France en 1964 en tant qu’anticonvulsivant, puis en tant que stabilisateur d’humeur, principalement dans le traitement de l’épilepsie et du trouble bipolaire, mais également pour les migraines et la schizophrénie. Chez les épileptiques, le VPA est utilisé pour contrôler les crises d’absence, les crises tonico-cloniques, les crises partielles complexes et les crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut. L’utilisation du VPA pendant la grossesse a été liée à l’autisme.

Études impliquant le VPA dans l’autisme

Les premières indications de l’autisme causé par le VPA proviennent de sept études de cas d’enfants atteints du syndrome de valproate fœtal (Christianson et al., 1994 ; Williams et Hersh, 1997 ; Williams et al., 2001), dont toutes ont montré un diagnostic complet d’autisme.

Moore et ses collègues ont mené la première étude de population sur 57 enfants atteints de divers syndromes fœtaux des anticonvulsivants (causés par divers anticonvulsivants) en Écosse (Moore et al., 2000). Tous ces enfants avaient été exposés soit au VPA seul (60 %), soit au VPA en association avec un autre anticonvulsivant (21 %), soit à un autre anticonvulsivant (carbamezépine ou phénytoïne) seul ou en association les uns avec les autres (19 %).

Ils ont signalé 46 enfants (81 %) ayant des troubles de la parole et 34 enfants (60 %) ayant deux caractéristiques autistiques ou plus, dont 6 (11 %) avaient un diagnostic de TSA. De plus, 46 (81 %) avaient des problèmes de comportement, 22 (39 %) présentaient une hyperactivité ou une mauvaise concentration, dont 4 (7 %) présentaient un trouble de déficit de l’attention/hyperactivité. Quarante-quatre enfants (77%) avaient des difficultés d’apprentissage, 34 (60%) avaient un retard de la motricité globale et 24 (42%) un retard de la motricité fine.

Ces résultats ont confirmé l’association entre le syndrome fœtal des anticonvulsivants et l’autisme, tel que suggéré dans les rapports de cas précédents.

Une étude longitudinale plus récente portant sur une période de 20 ans a examiné 292 enfants dont les mères avaient été exposées à des antiépileptiques pendant leur grossesse (Rasalam et al., 2005). Sur cette population, 56 enfants ont été exposés au VPA seul et 77 enfants au VPA seul ou en association avec un autre médicament antiépileptique. Parmi ces deux sous-populations, 5 (8,9 %) et 9 (11,7 %) enfants respectivement répondaient aux critères des TSA (Rasalam et al., 2005).

Les deux études de population indiquent que le taux d’autisme dans la population exposée au VPA avant la naissance est beaucoup plus élevé que le taux estimé de TSA dans la population générale d’environ 10 à 16 cas pour 10 000 habitants (Fombonne, 2006).

VPA, thalidomide et l’hypothèse d’une lésion précoce du tronc cérébral

Les malformations causées par le VPA et la thalidomide, un autre autisme tératogène, indiquent une agression précoce pendant l’embryogenèse et, plus précisément, au moment de la fermeture du tube neural, ce qui a mené à l’hypothèse que l’autisme peut être causé par une lésion du tronc cérébral pendant le développement embryonnaire (Arndt et al., 2005 ; Rodier et al, 1996 ; Rodier et al, 1997 ; Stromland et al, 1994). Les premières indications de cette hypothèse proviennent d’une étude suédoise sur la thalidomide (Stromland et al., 1994) dans laquelle 87 patients ont été examinés dans le but initial d’évaluer les effets ophtalmologiques mais une évaluation psychiatrique a également été effectuée.

Cinq cas d’autisme ont été trouvés dans cette étude. Tous ces cas provenaient d’un groupe de 15 patientes exposées à la thalidomide entre le 20e et le 24e jour de gestation, et aucun cas d’autisme n’a été signalé pour les autres périodes d’exposition. La probabilité d’autisme après une exposition à la thalidomide pendant cette période est donc extrêmement élevée.

Cette période de gestation est celle de la fermeture du tube neural et de la production des premiers neurones. Ces neurones font partie du noyau moteur des nerfs crâniens et une agression affectant ces neurones est donc associée à des anomalies dans les traits du visage (effectivement observées dans les cinq cas de thalidomide autistique).

Trois patients présentaient le syndrome de Duane (incapacité du VIe nerf crânien à innerver le muscle droit latéral par l’œil et réinnervation subséquente du muscle par le nerf crânien IIIe / oculomoteur) ; un patient avait une parésie faciale (paralysie oculomotrice) ; quatre présentaient le syndrome de Möbius (défaillance du VIIe nerf crânien/du nerf crânien facial à innerver les muscles faciaux) ; deux présentaient un larmoiement anormal (due à une défaillance des neurones du noyau salivaire supérieur – nerf crânien VII – pour innerver l’appareil lacrymal).

Les cinq patients présentaient des malformations de l’oreille et des déficits auditifs.

Des malformations de l’oreille (Walker, 1977), des problèmes de motilité oculaire (Scharre et Creedon, 1992) et le syndrome de Möbius (Gillberg et Steffenburg, 1989) avaient déjà été associés à l’autisme. En fait, la malformation externe de l’oreille est l’anomalie physique la plus courante observée chez les autistes et celle qui distingue le mieux l’autisme du retard mental (Walker, 1977). La conclusion de cette étude sur la thalidomide est que l’autisme est associé à une lésion du tronc cérébral à un moment très précis de l’embryogenèse.

Certains des effets tératogènes du VPA ressemblent à ceux de la thalidomide. Il s’agit notamment des mêmes anomalies de la fermeture du tube neural telles que la dysmorphie faciale et les anomalies de l’oreille. Même si le VPA, en tant que remède contre l’épilepsie, est généralement pris pendant toute la durée de la grossesse, le moment de la lésion peut être déduit sur la base de ces malformations physiques. Comme il s’agit de cas très semblables aux cas d’autisme induits par la thalidomide et que la période exacte pendant laquelle la thalidomide peut causer l’autisme se situe entre les jours embryonnaires (DE) 20-24 (Stromland et al., 1994), il a été avancé que le moment où le VPA cause l’autisme est le même pour la thalidomide (Rodier et al., 1996 ; Rodier et al., 1997).

Afin de tester l’hypothèse de l’autisme suite à une lésion du tronc cérébral, on a examiné le cerveau d’une personne autiste qui n’avait jamais été exposée à la thalidomide ou au VPA, afin de déceler des lésions cérébrales et de le comparer à un cerveau sain (Rodier et al., 1996).

Il s’est avéré que le tronc cérébral du cerveau autiste présentait une perte importante de motoneurones dans le noyau facial. Alors que le noyau facial du cerveau sain contenait plus de 9000 neurones, dans le cerveau autiste, seulement 400 neurones étaient présents dans cette zone. L’olive supérieure, un noyau de relais auditif, manquait également complètement, ce qui renforçait l’association entre le tronc cérébral et l’autisme. Cette étude a en outre indiqué que les lésions du tronc cérébral surviennent effectivement dans l’autisme.

L’hypothèse du tronc cérébral précoce de l’autisme indique que toutes les autres anomalies cérébrales observées dans l’autisme doivent être une conséquence de cette lésion précoce du tronc cérébral – un big bang – puisqu’aucune autre région du cerveau n’est encore développée (Rodier et al., 1996).

Il est toutefois possible que les cellules progénitrices d’autres régions du cerveau soient également touchées et que les dommages produits ne deviennent évidents que lorsque ces régions commencent à se développer. Il n’est pas encore clair non plus si d’autres régions du cerveau peuvent être vulnérables à une agression au VPA aux stades ultérieurs du développement, c.-à-d. si chaque région du cerveau a sa propre vulnérabilité à l’exposition au VPA au moment de sa première différenciation.

Exposition au VPA chez le rat

Afin de prouver l’hypothèse selon laquelle une lésion précoce du tronc cérébral peut provoquer le même schéma d’anomalies cérébrales globales que celui observé chez les autistes, un modèle animal a été développé (Rodier et al., 1996).

Le VPA était le médicament de choix, car la thalidomide a des effets différents chez les rongeurs que chez les humains (Schumacher et al., 1972). Le VPA, par contre, est un puissant tératogène chez les rongeurs et produit plusieurs des malformations observées chez les humains (Binkerd et al., 1988 ; Collins et al., 1991 ; Ehlers et al., 1992).

Le moment de la fermeture du tube neural chez le rat survient le 11,5 ème jour de gestation et, au cours 12 ème jour de gestation, la production des noyaux moteurs des nerfs trijumeaux, des abducteurs et des hypoglosses est terminée (Altman et Bayer, 1980).

Une dose unique de VPA (350 mg/kg) administrée à des femelles gravides au 11,5 ème jour a entraîné une réduction des noyaux moteurs trigéminal et hypoglosse. L’exposition au 12 ème jour a causé une perte supplémentaire de neurones dans le noyau des abducteurs et l’exposition au 12.5 ème jour dans tous les noyaux précédents et dans le noyau oculomoteur (Tableau 2 ; Rodier et al., 1996). (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2518049/table/T2/?report=objectonly)

Des études anatomiques de suivi ont montré que l’exposition au VPA lors du 12.5 ème jour entraîne également une perte des neurones cérébelleux (Ingram et al., 2000 ; Rodier et al., 1997), une des caractéristiques les plus importantes du cerveau autiste (Kemper et Bauman, 1998 ; Palmen et al., 2004 ; Ritvo et al., 1986).

Les cellules de Purkinje étaient particulièrement réduites dans les lobules VI-VIII et IX, mais pas dans les lobules antérieurs (IV et V) du vermis. De plus, le noyau interpositus (correspondant aux noyaux globulaires et emboliformes chez l’homme) était plus petit. Ces premières études expérimentales ont permis de prouver qu’une dose unique de VPA peut causer les mêmes lésions de fermeture du tube neural que celles observées après une exposition à la thalidomide et au VPA chez les humains et les autistes.

Plus récemment, le système sérotoninergique a été étudié chez des ratons traités par VPA (Miyazaki et al., 2005 ; Narita et al., 2002 ; Tsujino et al., 2007) (Tableau 3). (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2518049/table/T3/?report=objectonly)

Il a été démontré que l’administration d’une dose unique de VPA au 9 ème jour de gestation (stade de la plaque neurale) augmente considérablement les taux de sérotonine dans le sang ainsi que dans le cortex frontal, l’hippocampe et le cervelet (Narita et al., 2002 ; Tsujino et al., 2007). L’administration de VPA a également altéré de façon irréversible la différenciation et la migration neuronale sérotoninergique dans le noyau dorsal de Raphé (Miyazaki et al., 2005 ; Tsujino et al., 2007).

Ces résultats sont étonnamment similaires aux données obtenues sur le système sérotoninergique chez l’autisme humain (Lam et coll., 2006), dont il est question plus loin.

Au niveau comportemental, on savait déjà depuis un certain temps que le VPA peut causer des altérations graves et sélectives chez la progéniture lorsqu’il est administré pendant la grossesse (Vorhees, 1987b, a ; Wagner et al., 2006), résumé dans le tableau 4. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2518049/table/T4/?report=objectonly)

Cependant, ces altérations comportementales peuvent également refléter d’autres effets tératogènes induits par une exposition prolongée au VPA. Il est donc plus avantageux de tester des animaux qui ont reçu une seule injection au 12,5 ème jour comme le proposent Rodier et ses collaborateurs (1996), car ce modèle offre une hypothèse spécifique sur la genèse de l’autisme et a été validé sur des bases anatomiques et protéomiques.

Les descendants des femelles gestantes exposées au VPA au cours de cette période présentaient une diminution des interactions sociales, une augmentation des comportements répétitifs, une anxiété accrue, une hyperactivité locomotrice, une sensibilité moindre à la douleur, une sensibilité plus élevée à la stimulation sensorielle non douloureuse, une inhibition pré-pulse réduite et un conditionnement visuel amélioré (Markram et coll, 2007 ; Schneider et Przewlocki, 2005 ; Schneider et al. 2001 ; Schneider et al. 2001 ; Schneider et al. 2006 ; Stanton et al. 2007) – symptômes décrits dans le DSM-IV et dans la littérature sur l’autisme (DSM-IV, 1994 ; McAlonan et al., 2002 ; Muris et al. 1998 ; Perry et al. 2007 ; Sears et al. 1994).

Tous les résultats obtenus sur le modèle de l’autisme chez les rongeurs au VPA sont résumés dans les tableaux 2 à 5. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2518049/table/T5/?report=objectonly)

En résumé, les données obtenues sur le modèle de rat VPA proposé par Rodier et ses collaborateurs (1996) indiquent clairement une forte concordance avec certains des principaux symptômes et pathologies de l’autisme. Pour cette raison, nous avons choisi ce modèle pour une approche multi-omique afin d’étudier le circuit moléculaire, cellulaire, synaptique, local ainsi que d’autres altérations comportementales sous-jacentes à l’autisme. Les sous-chapitres suivants résument les principales constatations.

Hyperréactivité dans les microcircuits néocorticaux

Puisque les fonctions cognitives élevées sont affectées dans l’autisme, nous avons examiné les altérations du néocortex à l’aide du modèle du rat VPA. Les résultats sont résumés au tableau 5. Les microcircuits somatosensoriels du cortex de la progéniture âgée de deux semaines et traitée au VPA (Rinaldi et al., 2007a) ont été examinés après exposition au 12.5 ème jour.

Des coupes de cerveau ont été placées sur un stimulateur à réseaux d’électrodes multiples (MEA) et le courant de stimulation a été graduellement augmenté pour examiner la relation stimulus-réponse du microcircuit. Le microcircuit a réagi beaucoup plus fortement au même stimulus chez les rats traités au VPA, avec près de deux fois plus de réponse que le microcircuit normal. Cette hyperréactivité extrême a été observée à la fois dans la couche 5 et dans la couche 2/3, indiquant que l’altération n’est pas spécifique à la couche. Récemment, nous avons découvert que les microcircuits du cortex préfrontal (T. Rinaldi et H. Makram, données non publiées) et de l’amygdale (Markram et al., 2007) sont également hyperréactifs, indiquant que les altérations ne sont pas spécifiques à une seule région néocorticale et sont également présentes dans les régions sous-corticales du cerveau.

Une réactivité accrue des microcircuits pourrait être causée par des courants synaptiques plus importants, des neurones hyper-excitables dus à des changements de conductance active, un manque de contrôle inhibiteur approprié, des altérations du nombre et de la morphologie des neurones ou par des circuits trop récurrents.

Les réponses synaptiques excitatrices étudiées dans les enregistrements par paires ont révélé que les réponses synaptiques à médiation AMPA des connexions entre les neurones étaient plus faibles que fortes chez les ratons traités par VPA, ce qui ne pouvait expliquer l’hyper-réactivité. Les reconstructions anatomiques ont révélé que moins de synapses sont déployées dans chaque connexion synaptique, ce qui pourrait expliquer ces connexions synaptiques plus faibles.

Les propriétés passives et actives des neurones excitateurs pyramidaux ont été examinées. Les neurones pyramidaux avaient besoin de beaucoup plus de courant pour amener leur tension au seuil de pointe et le nombre de pointes générées pour une série d’injections de courant était beaucoup plus faible que dans les témoins. Il n’y avait aucune différence dans les propriétés passives indiquant que c’est l’excitabilité active des neurones pyramidaux qui est déprimée dans ce modèle animal d’autisme. Cette hypo-excitabilité des neurones pyramidaux ne peut clairement pas provoquer d’hyperréactivité à la stimulation, et peut en fait être une tentative de contrer l’hyperréactivité comme mécanisme compensatoire.

La composante inhibitrice de la réponse excessive des microcircuits était également plus importante que chez les rats témoins. L’équilibre entre l’excitation et l’inhibition n’a pas été affecté, ce qui indique que l’inhibition augmente proportionnellement à l’excitation. L’augmentation de l’inhibition est très probablement due à l’appariement du recrutement des neurones inhibiteurs par la réponse excitatrice plus forte chez les rats traités. L’hyperréactivité du microcircuit ne peut pas non plus être causée par une inhibition excessive dans le microcircuit néocorticale.

L’examen morphologique des reconstructions 3D de neurones pyramidaux colorés à la biocytine n’a pas montré de différences significatives dans l’étendue des tonnelles axonales ou dendritiques, dans la densité de la colonne ou des boutons et dans la taille des neurones somata pyramidaux. Il n’y a pas eu non plus de changement dans le nombre de neurones pyramidaux.

L’hyperréactivité de la microcirculation néocorticale n’est donc pas causée par des neurones plus grands ou plus élaborés, des neurones plus excitables, une augmentation du nombre de neurones, des synapses plus puissantes entre neurones, ni par une perte d’inhibition. En effet, l’évolution de ces paramètres semble aller dans la direction opposée, peut-être dans le cadre d’une stratégie compensatoire.

Hyper-connectivité dans les microcircuits néocorticaux

Nous avons examiné le nombre de connexions directes établies entre les neurones pyramidaux et avons constaté une augmentation de plus de 50 % du nombre de neurones connectés dans la progéniture traitée par VPA (Rinaldi et al., 2007a). Cette hyper-connectivité n’a été trouvée que pour les neurones très proches confinés dans les dimensions typiques d’une mini colonne néocorticale (∼50 μm distance somatique, et non pour des paires de neurones pyramidaux à 100-200 μm séparés).

La probabilité d’activer les interneurones inhibiteurs en étudiant une connexion inhibitrice disynaptique entre les neurones pyramidaux (Silberberg et Markram, 2007) a également révélé une augmentation significative de plus de 50%. Ceci indique que l’activation des neurones pyramidaux peut en effet recruter proportionnellement plus d’interneurones en raison de l’hyper-connectivité qui s’étend au-delà des neurones pyramidaux. L’hyper-connectivité dans les microcircuits peut conduire à un recrutement exagéré des neurones lorsqu’on leur présente un stimulus et pourrait donc expliquer l’hyper-réactivité trouvée dans ces circuits locaux. Les résultats sont résumés dans le tableau 5.

Un aspect intrigant de cette hyper-connectivité est la découverte que les neurones pyramidaux ciblent plus de neurones même au détriment du déploiement de moins de synapses par connexion. Cette forme d’hyper-connectivité n’est donc pas une hypertrophie générale de la formation des synapses, mais plutôt une hypertrophie de la connectivité entre neurones. Nous proposons donc qu’un nouveau mécanisme moléculaire impliqué dans la « dominance cible » soit amélioré dans le néocortex traité par VPA et que ce syndrome moléculaire déclenché par l’exposition aux VPA provoque une hyperréactivité.

Hyperplasticité dans les microcircuits néocorticaux

Puisque les processus de la mémoire sont également altérés dans l’autisme, nous avons examiné si la plasticité synaptique est affectée dans le néocortex traité par VPA (Rinaldi et al., 2007b). Les résultats sont résumés au tableau 5.

Les réponses synaptiques enregistrées dans les neurones pyramidaux à la suite d’un protocole de stimulation par appariement selon la théorie de Hebb ont causé une augmentation de plus du double des réponses synaptiques subséquentes (c.-à-d. une potentialisation à long terme accrue). Les résultats ont également été trouvés pour les neurones pyramidaux de la couche 2/3 et de la couche 5 et un examen plus approfondi a révélé que la plasticité renforcée était une forme postsynaptique de plasticité. La forme présynaptique de plasticité qui est normalement observée entre ces neurones était normale dans les tranches traitées au VPA. Ces résultats indiquent que les synapses glutamatergiques sont hyperplastiques dans ce modèle animal d’autisme.

Hyper-expression des récepteurs NMDA dans le néocortex

Pour mieux comprendre le syndrome moléculaire sous-jacent à l’hyperplasticité, nous avons testé les altérations de l’expression des protéines (Rinaldi et al., 2007b). Les résultats sont résumés dans le tableau 3.

Nous avons constaté que les sous-unités GluR1, GluR2 et GluR3 du récepteur AMPA et la sous-unité obligatoire du récepteur NMDA, NR1, n’étaient pas modifiées dans le néocortex traité au VPA. Cependant, le niveau d’expression des sous-unités NR2A et NR2B du récepteur NMDA était massivement surexprimé (plus de 100%).

Nous n’avons pas trouvé de preuves que ces niveaux améliorés de sous-unités de récepteurs NMDA rendaient les neurones plus vulnérables à la neurotoxicité.

Nous avons également constaté une forte augmentation du niveau d’expression de la protéine CaMKII (plus de 60 %), qui est une enzyme de signalisation clé associée à la plasticité synaptique à médiation par les récepteurs NMDA. En revanche, le niveau d’expression de la kinase extracellulaire à signal régulé (ERK) et de la protéine de liaison à l’élément de réponse cAMP (CREB), certaines formes phosphorylées de protéines de signalisation (pCREB-S133, pCaMKII-T286/287, GluR1-S831, pGluR1-S845, pNR1-S896, pNR1-S897, pNR2B-S1303), ainsi que les principales sous-unités des récepteurs métabolotropes du glutamate (mGluR1, mGluR5, mGluR4 et mGluR6/7) et des récepteurs kainite (GluR6/7), ont été non affectées.

Cela indique que les niveaux des sous-unités des récepteurs NMDA sont exprimés de façon excessive et qu’il s’agit d’une anomalie très sélective dans le système glutamatergique de ce modèle animal de l’autisme.

Nous avons réalisé des expériences de patch-clamp multi-neurones sur des tranches du cortex somatosensoriel pour examiner directement les courants synaptiques médiés par les récepteurs AMPA et NMDA entre paires de neurones pyramidaux. En effet, nous avons constaté que beaucoup plus de charges pénétraient dans les cellules postsynaptiques par les récepteurs NMDA, ce qui correspond à l’expression accrue des récepteurs NMDA. Toutefois, le temps de décroissance des courants médiés par les récepteurs NMDA n’a pas été affecté, ce qui donne à penser que les proportions des sous-unités utilisées dans l’assemblage des récepteurs NMDA n’ont pas été affectées. Nous ne savons toutefois pas si les changements de développement normaux dans les sous-unités seront affectés à un stade ultérieur.

La mémoire de l’hyper-peur

Les études de cas originales de Kanners (1943) suggéraient que certains des enfants autistes qu’il avait observés présentaient des niveaux d’anxiété et de phobie anormaux. Des études plus récentes ont également suggéré des niveaux d’anxiété et de phobie anormalement élevés chez les enfants atteints de TSA (Evans et al., 2005 ; Gillott et al., 2001 ; Muris et al., 1998) et leurs proches (Micali et al., 2004).

Nous avons constaté que la progéniture traitée au VPA présentait des souvenirs de peur conditionnés et contextuels grandement amplifiés lorsque testés jusqu’à 3 mois après le conditionnement. Les souvenirs de peur ont été non seulement amplifiés, mais aussi généralisés à d’autres configurations de stimulus (Markram et al., 2007) (Tableau 4).

Ces données indiquent que les animaux traités au VPA sont non seulement ouvertement anxieux, mais qu’ils acquièrent aussi des souvenirs de peur d’une manière exagérée. Il n’est toutefois pas clair si les craintes accrues sont courantes dans tout le spectre autistique puisque deux études récentes indiquent que certains autistes de haut niveau, en particulier les patients diagnostiqués avec le trouble d’Asperger, ne semblent pas présenter une peur conditionnée anormale (Bernier et al., 2005; Gaigg et Bowler, 2007).

Extinction de la peur affaiblie

L’extinction est généralement définie comme un processus d’apprentissage dans lequel une nouvelle association (probablement inhibitrice) est établie, à savoir que le stimulus conditionné ne prédit plus le danger (Quirk, 2002 ; Rescorla, 2004).

Il a été démontré que l’entraînement à l’extinction fait intervenir un réseau de régions cérébrales interactives, les connexions entre le cortex préfrontal médial et l’amygdale jouant un rôle important (Barad, 2006 ; Quirk et Beer, 2006 ; Sotres-Bayon et al, 2004 ; Sotres-Bayon et al, 2006).

On sait que les enfants autistes ont des déficiences dans l’apprentissage de l’extinction et qu’ils ont de fortes tendances à la persévération (Coldren et Halloran, 2003 ; Mullins et Rincover, 1985 ; Sears et al., 1994), mais on ignore si cela vaut aussi pour la peur. Nous avons constaté qu’une fois les souvenirs de peur acquis par la progéniture de rat traitée au VPA, ils étaient extrêmement plus résistants à l’extinction que chez les animaux témoins (Markram et al., 2007) (Tableau 4).

Hyperréactivité dans le microcircuit amygdalien

L’amygdale est une structure cérébrale cruciale, médiatrice de l’anxiété généralisée et du conditionnement à la peur (Davis et Whalen, 2001 ; LeDoux, 2003).

Nous avons donc tenté de comprendre les changements de microcircuits dans l’amygdale qui pourraient être à l’origine de l’augmentation des souvenirs de peur, de la généralisation excessive de la peur conditionnée et de la résistance à l’extinction de la peur que nous avons observée chez les progénitures traitées au VPA (Markram et al., 2007).

Nous avons constaté que le microcircuit amygdalien latéral était également extrêmement hyperréactif lorsqu’il était stimulé par des stimulations électriques de plus en plus fortes à l’aide du stimulateur MEA (Tableau 5).

L’amygdale a réagi différemment du néocortex en ce sens que la stimulation a facilement produit des épisodes prolongés d’éruptions de type phase ascendante. Le nombre, la fréquence et la durée de ces phases ascendantes évoquées ont toutes été grandement améliorées dans les tranches d’animaux traités par VPA.

Lorsque nous avons isolé l’inhibition, nous avons constaté que, contrairement au néocortex, l’inhibition était grandement réduite. Nous n’avons pas encore pu obtenir suffisamment de données pour déterminer si les cellules excitatrices de l’amygdale sont hyper-connectées comme dans le néocortex, mais les altérations cellulaires et synaptiques sont telles qu’elles entraînent également une hyper réactivité.

Hyperplasticité dans le microcircuit amygdalien

Nous avons examiné si la plasticité synaptique était affectée dans l’amygdale et avons trouvé une amélioration tout aussi significative de la potentialisation à long terme que dans le néocortex (Markram et al., 2007) (Tableau 5).

Il est intéressant de noter que la désinhibition de l’amygdale induite soit par le blocage de GABAergic (Isoardi et al., 2004), l’élimination génétique du sous-type de récepteur GABAB(1a) (Shaban et al., 2006), le retrait des benzodiazépines (Isoardi et al, 2004), l’activation des récepteurs de la dopamine (Bissiere et al., 2003) ou le stress (Rodriguez Manzanares et al., 2005) peuvent entraîner une hyper-excitabilité amygdaloïde (Isoardi et al, 2004 ; Rodriguez Manzanares et al., 2005) et facilitent l’induction du LTP (Bissiere et al., 2003 ; Rodriguez Manzanares et al., 2005 ; Shaban et al., 2006), qui a été associé non seulement à des souvenirs de peur renforcés (Isoardi et al., 2004 ; Rodriguez Manzanares et al., 2005), mais également à une généralisation excessive de la peur conditionnée aux stimuli neutralisés (Shaban et al., 2006).

L’autisme en tant que syndrome du monde intense

L’autisme est un trouble neurodéveloppemental a prédisposition polygénique qui est très probablement déclenché par une agression épigénétique provenant de multiples sources potentielles déclenchant une cascade génétique et moléculaire – un syndrome moléculaire – qui développe un éventail de troubles.

Toutes les formes d’autisme ont un vague point commun et la question est de savoir s’il existe un syndrome moléculaire commun produisant des pathologies neurophysiologiques, cognitives et comportementales communes. Nous proposons ici une hypothèse potentiellement unificatrice de l’autisme dans laquelle un syndrome moléculaire commun provoque un traitement excessif des informations neuronales et leur stockage dans les microcircuits du cerveau. Un tel traitement excessif de l’information est proposé pour produire une hyper-perception, une hyper-attention et une hyper-mémoire, qui pourraient devenir le handicap cognitif fondamental dans tous les cas d’autisme.

Nous proposons en outre que le syndrome moléculaire central qui provoque un traitement et un stockage excessifs de l’information le fasse en provoquant une hyperréactivité et une hyperplasticité des microcircuits du cerveau.

Dans le néocortex, cette pathologie centrale est causée par l’hyper-connexion des neurones voisins pour produire une excitation excessive et par l’hyper-expression des récepteurs NMDA pour produire une plasticité excessive.

D’autre part, dans l’amygdale, l’hyperréactivité semble impliquer en plus une diminution de la transmission synaptique inhibitrice. L’hyperréactivité peut donc être causée en plus par la réduction de l’inhibition dans les régions du cerveau où le nombre de neurones inhibiteurs est élevé. En effet, une réduction des cellules inhibitrices de Purkinje dans le cervelet est bien connue (Bailey et al., 1998 ; Kemper et Bauman, 1998 ; Ritvo et al., 1986 ; Rodier et al., 1996).

Le spectre complet de l’autisme peut s’expliquer par les différents degrés d’expression du syndrome moléculaire qui entraîne l’hyperréactivité et l’hyperplasticité dans différentes régions du cerveau, selon le moment précis où le cerveau en développement a été exposé à une agression déclencheuse, le type d’agression et la présence de gènes prédisposant.

Cette pathologie centrale hyperfonctionnelle est proposée pour provoquer le spectre des symptômes autistiques en rendant les circuits neuronaux locaux hypersensibles aux stimulations nouvelles et passées, et une fois activés, ces microcircuits pourraient devenir autonomes, difficiles à contrôler et à coordonner avec l’activité des autres microcircuits.

L’hyperréactivité et l’hyperplasticité sont donc proposées comme provoquant une perception exagérée des fragments d’un monde sensoriel qui sont normalement corrélés de manière holistique et multimodale, et d’autre part comme provoquant une hyper-focalisation sur un fragment du monde sensoriel avec une attention exagérée et constante.

Une telle hyper-attention pourrait devenir difficile à déplacer vers de nouveaux stimuli en raison de la difficulté pour les mécanismes descendants de coordonner les microcircuits trop autonomes.

La composante d’hyperplasticité peut aussi pousser les souvenirs exagérés à amplifier l’hyper-attention vers le même stimulus et conduire à une généralisation excessive de l’attention à toutes les formes connexes du stimulus.

Les conséquences positives sont des capacités exceptionnelles pour des tâches spécifiques tandis que les conséquences négatives sont un verrouillage rapide des routines comportementales à une fraction infime des possibilités, qui sont ensuite répétées de façon excessive.

Le monde intense auquel la personne autiste est confrontée pourrait aussi facilement devenir aversif si l’amygdale et les zones émotionnelles associées sont affectées par une hyperréactivité et une hyperplasticité. L’absence d’interaction sociale dans l’autisme n’est donc peut-être pas due à des déficits dans la capacité de traiter les indices sociaux et émotionnels comme on le pensait auparavant, mais plutôt au fait qu’un sous-ensemble d’indices sont trop intenses, traités de façon compulsive, traités de façon excessive et mémorisés avec une clarté et une intensité redoutable. Les personnes autistes peuvent donc ne pas être aveugles d’esprit ni manquer d’empathie pour les autres, mais être hyper-conscientes de certains fragments de leur esprit, qui peuvent être si intenses qu’elles évitent le contact visuel, se retirent des interactions sociales et cessent de communiquer. Dans un tel scénario, le monde pourrait devenir douloureusement intense pour les autistes et nous proposons donc l’autisme comme un syndrome du monde intense. Nous passons maintenant en revue quelques-unes des principales conclusions des recherches antérieures sur l’autisme et proposons une autre interprétation possible des résultats à la lumière du syndrome présumé.

Pathologies fondamentales de l’autisme à la lumière du syndrome du monde intense

La recherche neurobiologique sur l’autisme est vieille d’environ 35 ans avec un grand nombre de résultats dont beaucoup sont controversés. Parmi les résultats les plus constants, on note la rareté des cellules de Purkinje dans les hémisphères cérébelleux (Palmen et al., 2004), l’augmentation des taux de sérotonine plaquettaire (Lam et al., 2006) et la croissance accélérée du cerveau chez les nourrissons (Courchesne et al., 2003). Les progrès récents des techniques de neuroimagerie fonctionnelle ont grandement contribué à la compréhension du cerveau autiste.

Accélération de la croissance du cerveau

Le cerveau humain continue de se développer considérablement au cours des premières années de la vie. Dans le cerveau normal, ce développement suit un schéma hiérarchique spécifique où les zones sensorielles de base médiatrices de la fonction perceptive arrivent à maturité plus tôt que les zones d’association d’ordre supérieur telles que le cortex frontal. Un tel neurodéveloppement progressif sous-tend le développement ultérieur d’habiletés raffinées et de fonctions cognitives, émotionnelles, sociales et de communication supérieure.

L’une des observations les plus frappantes et les plus fiables dans le cerveau autiste est son développement anormal. Les nouveau-nés autistes présentent habituellement un cerveau d’une taille normale (Gillberg et de Souza, 2002 ; Lainhart et al., 1997 ; Stevenson et al., 1997) ou même légèrement inférieure à la taille normale (Courchesne et al., 2003). Cependant, au cours de la première année de vie, on observe une croissance accélérée (Dementieva et al., 2005), de sorte qu’à l’âge de 2 à 3 ans, le volume global est supérieur d’environ 10 % à la normale (Courchesne et al., 2001 ; Sparks et al., 2002).

La croissance accélérée se déroule dans un ordre hiérarchique plus ou moins inverse avec les lobes frontaux et temporaux, le système limbique et le cervelet en tête du développement (Courchesne, 2004).
Dans le néocortex, par exemple, l’augmentation de la substance blanche est plus prononcée dans le front, suivie par les lobes temporal et pariétal, alors que les lobes occipitaux restent normaux (Carper et al., 2002).
Chez les enfants autistes de 2 à 3 ans, la matière grise augmente le plus dans le lobe frontal, suivi par les lobes temporaux (Carper et al., 2002).
Dans le système limbique, l’amygdale et l’hippocampe sont plus grandes chez les enfants âgés de 3 à 13 ans (Schumann et al., 2004 ; Sparks et al., 2002), tandis que chez les sujets plus âgés, le volume amygdalien semble comparable à celui des personnes normales ou même plus petit (Courchesne et al, 1993 ; Dziobek et al. 2006 ; Haznedar et al. 2000 ; Nowell et al. 1990 ; Palmen et al. 2006 ; Schumann et al. 2004), mais les résultats ne sont pas toujours constants (Abell et al. 1999 ; Howard et al. 2000).
La croissance anormalement accélérée au début de l’enfance est suivie d’une croissance anormalement lente ou arrêtée plus tard dans l’enfance. En d’autres termes, le cerveau autiste dépasse le cerveau normal au cours des 4 premières années de la vie, atteignant trop tôt des niveaux de maturité dans les régions supérieures du cerveau et cessant ensuite de se développer davantage. Ainsi, tout au long de l’enfance, le taux de croissance normal diminue et le cerveau normal rattrape la taille du cerveau autiste jusqu’à ce qu’il ne dépasse que de 1 à 2 % la normale à l’adolescence (Redcay et Courchesne, 2005).

La croissance excessive pourrait être due à une hypertrophie neuronale, synaptique et/ou de connexion. La question est de savoir s’il existe un lien entre les régions qui croissent trop vite et leurs propriétés normales de circuit locaux qui pourrait expliquer le développement inverse de certaines régions du cerveau. Le niveau de réactivité des circuits locaux est finement réglé pour permettre à toutes les régions du cerveau d’agir de manière orchestrée. Ce niveau reflète un équilibre entre le nombre de synapses que chaque neurone utilise pour contacter ses voisins et le nombre de voisins qui peuvent être contactés, ainsi que la manière dont l’inhibition contrarie l’excitation d’un neurone. Cet équilibre détermine l’impact de chaque neurone sur le microcircuit, qui est normalement très petit, mais varie selon les différentes régions du cerveau.

Par exemple, les régions néocorticales supérieures comme le cortex préfrontal présentent normalement une connectivité locale plus élevée (Wang et al., 2006), ce qui rend le cortex préfrontal normalement plus réactif que les zones sensorielles et permet à cette région de présenter plus facilement des états d’activité soutenus (Goldman-Rakic, 1995 ; Miller et al., 1996).

Le cortex préfrontal est également hyperréactif dans le modèle animal VPA (T. Rinaldi et H. Markram, données non publiées). Il est donc possible que, bien que la hiérarchie du développement de la région cérébrale soit normalement inversée par rapport à la réactivité des circuits locaux, cette corrélation négative se transforme en une corrélation positive dans le cerveau autistique, ce qui perturbe la séquence normale du développement des premières capacités de traitement sensoriel et moteur rudimentaires.

Comme l’hyperréactivité peut être causée de plusieurs façons (hyper-connectivité, neurones excitateurs hyper-excitables, neurones inhibiteurs hypo-excitables, perturbation de l’équilibre excitation-inhibiteur, diminution des voies de contrôle à longue distance dans les microcircuits, etc.), chaque région peut changer sa séquence de développement différemment selon les mécanismes prédominants qui établissent le niveau de réactivité. De plus, bien que le résultat principal du syndrome moléculaire de l’autisme soit proposé comme cause d’hyperréactivité et d’hyperplasticité au niveau du microcircuit, le syndrome peut aussi agir au niveau du système pour rendre tout le cerveau hyperréactif et hyperplastique et des facteurs systémiques peuvent également déterminer quelles zones du cerveau se développent plus rapidement que les autres dans l’autisme.

Altérations cellulaires

La neuropathologie post-mortem sur des cerveaux autistes autopsiés (Bailey et al., 1998 ; Coleman et al., 1985 ; Kemper et Bauman, 1998 ; Rodier et al., 1996 ; Williams et al., 1980) a révélé des altérations de l’anatomie neuronale dans la région frontale (Bailey et al, 1998 ; Kemper et Bauman, 1998), temporelles (Bailey et al., 1998), pariétales (Bailey et al., 1998), limbiques (Bailey et al., 1998 ; Kemper et Bauman, 1998 ; Raymond et al., 1996) et cérébelles (Bailey et al., 1998 ; Kemper et Bauman, 1998 ; Ritvo et al., 1986 ; Rodier et al., 1996).

Bailey et ses collaborateurs (1998) ont signalé des configurations laminaires irrégulières dans le lobe frontal, des neurones ectopiques dans la substance blanche, des zones épaissies dans les lobes pariétal, temporal, frontal et cingulaire et une densité neuronale et une gliose subpliale accrues dans l’hémisphère cérébral droit chez quatre des six sujets autistes à faible QI.

Kemper et Bauman (1998) ont étudié le cerveau de neuf sujets autistes. Chez huit sujets sur neuf, ils ont trouvé des neurones anormalement petits et une augmentation de l’entassement cellulaire dans le gyrus cingulé antérieur, l’amygdale, l’hippocampe, le sous-programme, le cortex enthorinal, le corps mamillaire et le septum interne.
Un nombre plus élevé de neurones plus petits dans le néocortex de l’humain peut faire partie de la stratégie du syndrome moléculaire autistique pour augmenter le nombre de neurones cibles que les neurones doivent contacter. Les neurones des sous-régions CA1 et CA4 de l’hippocampe présentaient une complexité réduite et des tonnelles dendritiques moins étendues (Raymond et al., 1996).
Il est intéressant de noter que la connectivité locale dans ces régions de l’hippocampe est normalement extrêmement faible, ce qui correspond peut-être à la corrélation positive supposée entre la connectivité locale et le développement régional du cerveau chez les autistes.

Le cervelet est une région cérébrale inhibitrice puissante et l’une des découvertes les plus constantes dans l’autisme est une réduction du nombre de ses principaux neurones inhibiteurs – les cellules de Purkinje (Courchesne et al., 2005 ; Kemper et Bauman, 1998 ; Rodier et al., 1996 ; Ritvo et al., 1986). Ces changements dans le cervelet peuvent faire partie des manifestations du syndrome moléculaire entraînant une hyperréactivité au niveau des régions du cerveau – une manifestation à l’échelle du système.

Les dénombrements stéréologiques modernes du nombre de neurones confirment la plupart des études ci-dessus et révèlent un nombre excessif de neurones dans le cerveau et une diminution du nombre de neurones dans le cervelet (Courchesne et al., 2005). Cependant, contrairement aux études antérieures, les comptages stéréologiques modernes sur l’amygdale autistique ont révélé moins de neurones globalement et en particulier dans le noyau latéral (Schumann et Amaral, 2006).

Des études récentes sur la disposition en mini colonne du néocortex (Casanova et al., 2002) ont également mis en évidence des altérations de l’anatomie neuronale et des circuits (Casanova et al., 2002). On pense que la mini colonne est le plus petit circuit de calcul du cerveau (Mountcastle, 1997). Il se compose d’une ligne centrale de neurones pyramidaux et inhibiteurs ascendants verticaux, de leurs connexions et de leurs axones d’entrée/sortie. Une mini colonne a un diamètre de 30-60 μm et contient environ 120 neurones et sa taille est relativement constante dans différentes espèces et régions néocorticales (avec quelques exceptions).
Dans neuf cerveaux autistes, les mini colonnes étaient anormalement étroites, tant dans le noyau de la colonne que dans le neurophile, dans les lobes frontal et temporal (Casanova et al., 2002). Cela suggère que le cerveau autiste présente un nombre accru de mini colonnes, donc plus d’unités de traitement (Casanova et al., 2002).
Il faut cependant se demander pourquoi les mini colonnes ne sont pas simplement plus grandes pour accommoder le nombre excessif de neurones ? L’hyperconnectivité trouvée dans le modèle animal est limitée aux dimensions mini colonnes, ce qui peut non seulement rendre ces mini colonnes plus étroitement couplées à l’intérieur, mais aussi faciliter la division des neurones en mini colonnes.

L’hyper-connectivité conduisant à l’hyperréactivité pourrait rendre les mini colonnes plus indépendantes des mini colonnes environnantes et autonomes une fois activées, mais plus difficiles à coordonner collectivement sur plusieurs mini colonnes et de concert avec le reste du cerveau. L’espace neurophile autour du noyau de la mini colonne chez l’humain est également réduit (Casanova et al., 2002). Ce qui contient des types importants d’interneurones et un tel déficit d’inhibition pourrait accroître l’autonomie des mini colonnes causées par le syndrome moléculaire entraînant une hyperréactivité.

Hypersérotoninémie

De nombreux systèmes de neurotransmetteurs ont été étudiés dans l’autisme, notamment la sérotonine (5-HT), la dopamine, la norépinéphrine, l’acétylcholine, le glutamate, l’acide gamma-aminobutyrique, les opiodes endogènes, l’oxytocine et le cortisol (examinés dans Lam et al., 2006).

Le neurotransmetteur le plus étudié est le 5-HT car il s’avère être le meilleur marqueur biochimique de l’autisme à ce jour. Les effets comportementaux des 5-HT sont complexes, car ils régulent l’humeur, l’alimentation, la température corporelle, l’excitation et modulent la sensibilité à la douleur, le comportement sexuel et la libération hormonale.

Les taux sanguins de sérotonine sont très élevés chez un nombre important d’enfants autistes (Anderson et al., 1987 ; Betancur et al., 2002 ; Cook et al., 1993 ; Schain and Freedman, 1961). Des taux plus élevés d’autisme se produisent également chez les enfants exposés in utero à des médicaments connus pour augmenter les taux de 5-HT comme la cocaïne (Kramer et al., 1994).

Des mesures directes in vivo par tomographie par émission de positons (TEP) ont démontré des asymétries de la synthèse des 5-HT dans le cortex frontal, le thalamus et le cervelet chez les garçons autistes, mais pas chez les filles autistes ou les frères et sœurs normaux (Chugani, 2002 ; Chugani et al., 1997). De plus, bien que la synthèse des récepteurs 5-HT soit habituellement élevée chez les jeunes enfants, puis diminue graduellement, les niveaux sont constamment élevés chez les enfants autistes (Chugani, 2002 ; Chugani et al., 1999a ; Chugani et al., 1999b). Un certain nombre d’études ont tenté d’élucider les causes de l’élévation du niveau moyen des plaquettes 5-HT dans l’autisme, mais le métabolisme, le catabolisme et les mécanismes de transport des 5-HT ne semblent pas être affectés dans l’autisme (Anderson et al., 1990 ; Anderson et al., 2002 ; Cook et al., 1988), ce qui peut laisser entendre que les niveaux élevés des 5-HT sont plus secondaires dans ce trouble que la stimulation excessive de synthèse et la libération.

Le principal problème de la théorie des 5-HT de l’autisme comme cause principale de l’autisme est que les traitements qui augmentent davantage les niveaux de 5-HT semblent améliorer certains symptômes de l’autisme, comme l’obsession et les liens sociaux (McBride et al., 1989), tandis que l’épuisement du tryptophane, un précurseur de la sérotonine, semble exacerber les symptômes autistiques comme les battements, les coups et l’automutilation, les mouvements et la nervosité (McDougle et al., 1996).

La 5-HT n’est pas seulement un neurotransmetteur, elle régule également le développement des zones cibles du cerveau, comme le néocortex, l’hippocampe et le cervelet. L’épuisement de la sérotonine entraîne un retard significatif de la maturation du cortex somatosensoriel (Bennett-Clarke et al., 1994). En revanche, un excès de sérotonine au début du développement entraîne une hyperinnervation et une expansion de l’architecture corticale (Cases et al., 1996).

On a également constaté que l’exposition embryonnaire au VPA chez le rat augmentait considérablement les taux de sérotonine dans le sang ainsi que dans le cortex frontal, l’hippocampe et le cervelet (Narita et al., 2002 ; Tsujino et al., 2007). L’excès de 5-HT peut donc participer au syndrome moléculaire qui est à l’origine de la modification des schémas de développement et joue peut-être aussi un rôle dans l’hyperréactivité et l’hyperplasticité au début du développement.

Altération de l’activité cérébrale

Les progrès réalisés grâce aux techniques de neuroimagerie fonctionnelle ont grandement contribué à la compréhension du cerveau autiste. La plus prononcée est la réduction de l’activité dans les cortex d’association d’ordre supérieur, les régions frontale et temporale, ainsi que dans le cervelet alors que l’activité dans les régions sensorielles d’ordre inférieur est normale ou même légèrement accrue (Di Martino et Castellanos, 2003). Ces résultats ont été interprétés comme le reflet d’un manque de fonctionnalité, d’une altération des connexions à longue portée et d’une réduction du contrôle descendant des zones primaires.

Courchesne et ses collaborateurs (2005) ont résumé les données de neuroimagerie fonctionnelle qui indiquent une activation réduite du cortex frontal dans une tâche de théorie de l’esprit (Castelli et al., 2002), en réponse à des visages socialement familiers (Pierce et al., 2004), en reconnaissance faciale (Hubl et al, 2003), dans une tâche de mémoire de travail (Luna et al., 2002), dans une tâche de figures intégrées (Ring et al., 1999), dans des tâches d’attention spatiale visuelle (Belmonte et Yurgelun-Todd, 2003) et dans la compréhension de phrases (Just et al., 2004 ; Muller et al., 1998).

De plus, les études d’EEG ont constamment trouvé des réponses électriques réduites ou absentes du cortex frontal dans plusieurs tâches d’attention et d’orientation auditives et visuelles (Ciesielski et al., 1990 ; Courchesne et al., 1984 ; Townsend et al., 1999). L’activation du lobe temporal a également été réduite lors du traitement des sons vocaux (Gervais et al., 2004), de paroles (Boddaert et al., 2003 ; Muller et al., 1999), de la reconnaissance faciale (Pierce et al., 2001 ; Pierce et al., 2004 ; Schultz et al., 2000) et des tâches théoriques du cerveau (Castelli et al., 2002).

On a signalé une altération de l’activation de l’amygdale dans les tâches de perception du visage et d’évaluation des expressions faciales (Baron-Cohen et al., 1999 ; Critchley et al., 2000 ; Pierce et al., 2001). En contraste frappant avec l’hypo-activation des lobes frontal et temporal, il y a une activation normale ou même une hyperactivation du lobe occipital en réponse à la stimulation visuelle (Belmonte et Yurgelun-Todd, 2003 ; Hadjikhani et al, 2004 ; Hubl et al, 2003 ; Ring et al., 1999).

Ces résultats d’imagerie semblent correspondre aux théories cognitives (voir les chapitres suivants) fondées sur l’incapacité apparente des personnes autistes à comprendre les sentiments et les pensées des autres (Frith et Happe, 1994), les déficits des fonctions exécutives (Russell, 1997), les déficits du traitement holistique (ou Gestalt) avec une préférence pour les détails (Frith, 1989 ; Happe et Frith, 2006) et les déficits des perceptions et évaluations des indices sociaux provenant des expressions faciales (Schultz, 2005).

Il n’est cependant pas anodin d’interpréter les résultats de l’imagerie cérébrale fonctionnelle dans le cerveau autiste, car des microcircuits hautement réactifs et autonomes peuvent être difficiles à activer de manière cohérente avec des stimuli et des tâches normales. Ils peuvent donc être hypo-actifs, mais hyper-réactifs à un ensemble de stimuli hautement sélectionnés. En effet, les réponses cérébelleuses peuvent être réduites, normales et augmentées selon la tâche. On a signalé une diminution de l’activation dans les tâches d’attention (Allen et Courchesne, 2003), la reconnaissance et la génération de la parole (Muller et al., 1998 ; Muller et al., 1999) et un jugement des expressions faciales et une activation normale ou accrue ont été observés pendant les tâches motrices (Allen et Courchesne, 2003 ; Allen et al., 2004 ; Muller et al., 2001).

Les paradigmes de stimulus normaux peuvent donc ne pas être optimaux pour la stimulation du cerveau autiste et une activité réduite pour une stimulation normale peut ne pas être indicative d’une fonctionnalité inférieure. Il y a aussi le problème supplémentaire d’une base de référence potentiellement plus élevée de niveaux d’activation dans le cerveau autistique, ce qui peut rendre les différentes réponses apparemment plus faibles.

Connectivité fonctionnelle réduite

Des études de connectivité fonctionnelle ont suggéré une connectivité réduite entre les lobes occipital et frontal ou temporal (Castelli et al., 2002), entre les lobes temporaux supérieurs et inférieurs (Just et al., 2004) et entre les lobes pariétal et frontal (Horwitz et al., 1988). Cela a été interprété comme un appui à l’hypothèse d’une réduction de la connectivité à longue distance de l’autisme. Bien que la réduction de la connectivité à longue portée puisse aller de pair avec l’amélioration de la connectivité locale, cette dernière à elle seule peut également être suffisante pour produire des résultats qui pourraient être interprétés comme une réduction de la connectivité fonctionnelle à longue portée puisque les microcircuits seraient plus difficiles à coordonner et à engager lorsqu’ils peuvent facilement devenir actifs de façon autonome.

Dans l’ensemble, les études d’imagerie fonctionnelle semblent suggérer que les zones cérébrales d’ordre supérieur ne sont pas entièrement activées, sont déconnectées des zones sensorielles d’ordre inférieur et que les zones sensorielles d’ordre inférieur peuvent même être hyperactives.

Nous émettons l’hypothèse qu’il est plus facile d’appliquer une stimulation appropriée pour observer l’hyperréactivité dans les zones inférieures, alors que des modèles de stimulation beaucoup plus complexes seraient nécessaires pour observer l’hyperréactivité dans les zones supérieures du cerveau.

Néanmoins, les conséquences cognitives sont peut-être similaires en ce sens que l’information d’un domaine peut ne pas être facilement intégrée à l’information d’un autre domaine, laissant ainsi la personne autiste dans un monde de  » petits morceaux  » qui peuvent sembler isolés et se sentir chaotiques et confus.

Les théories de l’autisme réinterprétées à la lumière du syndrome du monde intense

Théorie du manque de cohérence centrale

Les personnes autistes présentent une cohérence centrale anormalement faible, nécessaire pour intégrer l’information sensorielle d’une manière holistique (Gestalt) (Frith, 1989 ; Happe et Frith, 2006) et présentent des perceptions fragmentées qui semblent se produire parce que celles-ci sont facilement enfermées dans le traitement de faux stimuli avec une extrême précision. Ces hypothèses sont résumées dans la théorie du manque de cohérence centrale dans l’autisme (Frith, 1989 ; Happe et Frith, 2006) et ont été appuyées par des tâches expérimentales, dans lesquelles la cohérence centrale faible devrait avoir un avantage sur la perception intégrative, la perception de Gestalt ou les tâches dans lesquelles le traitement intégré de l’information donnerait un avantage sur le traitement détaillé. Par exemple, les sujets autistes ont tendance à obtenir de meilleurs résultats que les sujets témoins dans le subtest des cubes de Wechsler, ce qui est dû à une plus grande capacité de segmenter l’ensemble de la conception en ses composantes (Shah et Frith, 1993) et dans le test des figures intégrées (Shah et Frith, 1983). Par contre, dans une tâche de désambiguïsation d’une homographie qui nécessite spécifiquement le traitement de l’information en contexte, les personnes autistes n’utilisent pas le contexte de la phrase précédente pour déterminer la prononciation correcte de l’homographe (Happe et Frith, 1997).

Les études IRMf sur la perception du visage (Pierce et al., 2001) étayent également « la perceptions fragmentées ». Chez les sujets normaux, les visages activent systématiquement la zone fusiforme du visage dans le gyrus fusiforme alors que chez les sujets autistes, ces régions présentent une faiblesse anormale ou aucune activation (Schultz et al., 2003). Il est intéressant de noter que chez les sujets autistes, le schéma d’activation évoqué par les visages est plutôt réparti sur plusieurs régions corticales (p. ex. frontal, visuel primaire, cervelet, etc.) et est différent d’un sujet à l’autre, ce qui suggère que chaque individu autiste active différents systèmes neuronaux réparti (Pierce et al., 2001) qui peuvent résulter de différents niveaux d’hyperréactivité dans les régions affectées. Nous émettons l’hypothèse que la perception fragmentée est principalement due à l’hyper-fonctionnalité des microcircuits locaux.

Théorie des fonctions exécutives

Les données à l’appui de l’hypo-fonctionnalité des lobes frontaux et de la perte de contrôle du haut vers le bas ont également appuyé la  » théorie des fonctions exécutives dans l’autisme  » (Russell, 1997), selon laquelle la forte répétition des routines et la préférence pour la similitude dans l’autisme sont attribuables à une déficience dans les fonctions exécutives. L’expression « fonctions exécutives » englobe plusieurs types d’opérations mentales qui permettent à un individu de se désengager du contexte immédiat afin de guider un comportement basé sur des modèles mentaux ou des objectifs futurs, une fonction qui dépend fortement de l’intégrité des lobes préfrontal.

Ces interprétations sont également corroborées par les conclusions selon lesquels les patients présentant des lésions du lobe frontal présentent également des symptômes de persévérance et l’incapacité de déplacer l’attention. Les sujets autistes ont de mauvais résultats aux tests de fonction exécutive, comme le test classique de tri des cartes du Wisconsin (Ozonoff et al., 1991 ; Rumsey et Hamburger, 1990 ; Sandson et Albert, 1984) ou la planification des travaux dans le Tower of Hanoi (Ozonoff et al., 1991).

Nous proposons que les corticales frontales deviennent fonctionnellement altérées à cause de l’hyper-fonctionnalité des microcircuits, qui traitent et mémorisent excessivement des fragments d’information, et amplifient davantage l’hyper-attention pour les mêmes détails. La théorie prédit que ces régions ne sont pas hypofonctionnelles et que la présentation de stimuli ou de tâches que l’enfant autiste préfère produira des réponses élevées au-dessus des témoins. De plus, les altérations des fonctions cognitives supérieures observées dans l’autisme (Minshew et al., 1997), qui sont actuellement attribuées soit à un hypofonctionnement des régions cérébrales d’ordre supérieur, soit à des phénomènes de déconnexion, pourraient également être dues à une incapacité à contrôler les microcircuits autonomes hyper-fonctionnels. L’hyper-fonctionnalité est également compatible avec l’hypertrophie de ces régions au cours du développement.

Le manque de théorie de l’esprit

On pense que les personnes autistes ont beaucoup de mal à faire preuve d’empathie envers les autres et à « lire leur esprit », ce qui est reflété dans la « théorie de l’esprit » ou « théorie de la cécité mentale » de l’autisme (Baron-Cohen et al., 1985 ; Frith et Happe, 1994). La théorie comporte deux éléments :

1. La capacité d’attribuer des états mentaux à soi-même et aux autres, d’être capable de faire la distinction entre soi-même et les autres et de réaliser que les autres ont un esprit indépendant et peuvent poursuivre des buts différents des leurs ; 2. La capacité d’exprimer une réaction émotionnelle appropriée à l’état mental de l’autre personne, afin de pouvoir compatir avec l’esprit des autres.

Les déficits proposés dans la lecture des sentiments et des pensées d’autrui ainsi qu’un manque d’intérêt particulier envers les autres personnes, ont été couramment utilisés pour expliquer les déficiences dans les interactions sociales et la communication ainsi que les réactions inappropriées dans les rencontres sociales. Quelques études d’imagerie fonctionnelle suggèrent que ces déficits pourraient être médiés par une amygdale hypo-active (Baron-Cohen et al., 1999 ; Critchley et al., 2000 ; Pierce et al., 2001). En effet, l’amygdale joue un rôle central dans la modulation et la régulation des réponses émotionnelles (Adolphs, 2006 ; Davis et Whalen, 2001 ; LeDoux, 2003 ; McGaugh, 2004 ; Zald, 2003) et un dysfonctionnement dans cette région particulière du cerveau a été proposé pour expliquer les déficits sociaux de l’autisme (Amaral et al, 2003 ; Bachevalier et Loveland, 2006 ; Baron-Cohen et al, 2000 ; Schultz, 2005 ; Sweeten et al, 2002). En effet, nous et d’autres groupes avons également constaté des déficiences sociales après une exposition embryonnaire au VPA chez le rat (Schneider et al., 2005, Markram et al., 2007).

Cependant, comme nous avons pu utiliser des techniques invasives, nous avons observé une amygdale hyperréactive et hyperplastique, exprimée en termes d’hyperréactivité à la stimulation électrique ainsi qu’en terme de mémoire de la peur amplifié (Markram et al., 2007). Une hyperréactivité et une hyperplasticité ont également été observées dans le cortex somatosensoriel primaire (Rinaldi et al., 2007a).

Nous proposons donc que la personne autiste perçoit son environnement non seulement comme intense et écrasant en raison de l’hyperréactivité des zones sensorielles primaires, mais aussi comme aversif et très stressant en raison d’une amygdale hyperréactive, qui fait aussi des associations puissantes et rapides de la peur avec des stimulus habituellement neutres. La personne autiste peut très bien essayer de faire face au monde intense et aversif par l’évitement. Ainsi, l’altération des interactions sociales et le repli sur soi ne sont pas nécessairement le résultat d’un manque de compassion, d’une incapacité à se mettre dans la position d’autrui ou d’un manque d’émotivité, mais bien au contraire d’un environnement perçu de façon intense, sinon douloureuse, par aversion.

Étant donné qu’une émotivité accrue (avec une meilleure perception) est un point crucial dans le Syndrome du monde intense suggéré, nous consacrons un chapitre distinct à la théorie amygdalienne de l’autisme ci-dessous.

La théorie de l’Amygdale dans l’autisme

L’amygdale joue de nombreux rôles fonctionnels comme détecter et interpréter la signification des signes émotionnels et sociaux dans l’environnement, la modulation du stockage de la mémoire dans de multiples endroits du cerveau, l’établissement d’une mémoire de la peur, l’anxiété et la régulation des réponses autonomes et hormonales (examinés dans Adolphs, 2006 ; Davis et Whalen, 2001 ; LeDoux, 2003 ; McGaugh, 2004 ; Zald, 2003).

Le dysfonctionnement de l’amygdale a été associé à des troubles du traitement de la peur, de l’anxiété et des comportements sociaux (examinés dans Blair et al., 2006 ; Cottraux, 2005 ; Damsa et al., 2005 ; Hajek et al., 2005 ; Shayegan et Stahl, 2005). L’intérêt particulier de l’amygdale dans la recherche sur l’autisme découle du rôle qu’elle joue dans le traitement et l’interprétation des repères socio-émotionnels et de l’influence sur les comportements sociaux. La théorie de l’amygdale dans l’autisme postule qu’un dysfonctionnement dans cette région particulière du cerveau sous-tend les perturbations cardinales observées dans l’autisme, c’est-à-dire la difficulté d’entrer en relation avec les autres et l’incapacité d’interagir socialement (Amaral et al, 2003 ; Bachevalier et Loveland, 2006 ; Baron-Cohen et al, 2000 ; Schultz, 2005 ; Sweeten et al, 2002). Les axes de recherche cellulaires et structuraux ont appuyé ceci, en montrant des altérations cellulaires dans l’amygdale des cerveaux autistiques (Bauman et Kemper, 1985 ; Kemper et Bauman, 1998 ; Schumann et Amaral, 2006) ainsi qu’un développement amygdaloïde structurel anormal chez les autistes (Schumann et al., 2004 ; Sparks et al., 2002). Nous opposons la version actuelle de la théorie de l’amygdale de l’autisme, qui implique un hypofonctionnement de l’amygdale, à notre propre version, qui postule explicitement une amygdale hyper-réactive et hyper-plastique de l’autisme.

La théorie de l’amygdale « hypo-fonctionnelle » dans l’autisme

La version actuelle de la théorie amygdalienne de l’autisme implique un hypofonctionnement de l’amygdale. Il s’agit d’une hypothèse plutôt implicite, née principalement des méthodologies utilisées. Les lésions amygdales chez les primates non humains, les parallèles entre les patients humains endommagés par l’amygdale et les patients autistes, ainsi que quelques études de neuroimagerie ont conduit à cette théorie « hypo-active » de l’autisme amygdalien (Amaral et al., 2003; Bachevalier et Loveland, 2006 ; Baron-Cohen et al, 2000 ; Schultz, 2005 ; Sweeten et al, 2002).

Appui des lésions chez les primates non humains

Les lésions amygdales chez le singe ont été les premières, et pendant longtemps le seul modèle d’autisme animal disponible, et étaient basées sur l’observation que les dommages causés par l’amygdale peuvent entraîner de graves troubles du comportement social (Bachevalier, 1994). Le fameux syndrome de Kluver-Bucy est – entre autres symptômes – caractérisé par une cécité psychique et des altérations émotionnelles, y compris des changements ou l’absence de colère et de peur, un manque de comportement social et des comportements sexuels anormaux, et peut être causé par des dommages bilatéraux à l’amygdale (Aggleton et Passingham, 1981 ; Kluver et Bucy, 1937 ; Rosvold et coll, 1954 ; Schreiner et Kling, 1956 ; Weiskrantz, 1956 ; Zola-Morgan et al., 1991) ou le cortex temporal inférieur (Horel et al., 1975).

Les résultats cumulés d’une multitude d’études chez le singe indiquent que les lésions amygdales perturbent les hiérarchies sociales, les comportements sociaux propres aux espèces et entraînent l’isolement social et la passivité dans les rencontres sociales (Bachevalier, 1994 ; Kling et Brothers, 1992). Ces premières études de lésions et d’autres données neuropsychologiques ont conduit les Frères à proposer que l’amygdale doit être une partie essentielle du « cerveau social » dans lequel le cortex préfrontal (cortex orbitofrontal et gyrus cingulaire) et temporel (sulcus temporal inférieur et supérieur) sont également impliqués (Brothers, 1990). Cependant, plus récemment, le rôle de l’amygdale en tant que partie essentielle du « cerveau social » a été remis en question (Amaral et Corbett, 2003 ; Amaral et al., 2003 ; Emery et al., 2001 ; Prather et al., 2001).

Appui des comparaisons entre l’autisme et les dommages causés par l’amygdale chez les humains.

Même si les personnes ayant des dommages à l’amygdale ne sont pas nécessairement autistes au sens classique du DMS-IV, elles présentent quelques similitudes frappantes avec les patients autistes quant à la perception et l’évaluation du visage.
Au cours d’une série d’expériences, on a comparé des sujets atteints de lésions cérébrales, d’adhérences amygdaliques et des sujets témoins en fonction de leur capacité à reconnaître les émotions transmises par les expressions faciales. Adolphs et ses collègues ont constaté que les patients présentant des lésions bilatérales ou unilatérales de l’amygdale présentaient une mauvaise reconnaissance de la peur et, dans certains cas, des émotions négatives comme la colère ou le dégoût, comparativement aux témoins ou à d’autres sujets atteints au cerveau. La reconnaissance des émotions heureuses n’a pas été altérée (Adolphs et Tranel, 2003 ; Adolphs et al., 1994 ; Adolphs et al., 1999).
Ces patients étaient également affaiblis lorsqu’ils devaient juger de la fiabilité des visages ou lorsqu’ils devaient identifier des émotions sociales et des états mentaux plus complexes à partir d’expressions faciales ou simplement de la région des yeux, comme l’arrogance, la culpabilité, l’admiration ou la séduction (Adolphs et al., 1998 ; Adolphs et al., 2002).
De plus, les patients atteints d’adhérence à l’amygdale présentaient de graves déficits dans l’attribution d’états mentaux à d’autres personnes, particulièrement lorsqu’ils ont contracté la lésion tôt dans la vie, mais pas à l’âge adulte (Shaw et al., 2004). Les lésions à l’amygdale produisent également un déficit dans le fait de regarder les yeux d’une autre personne et le fait de demander au patient de regarder directement les yeux pourrait rétablir les déficits dans l’interprétation de l’information transmise par les yeux (Adolphs et al., 2005).

On a fait valoir qu’une agression précoce à l’amygdale, en particulier, pourrait avoir de graves conséquences sur le développement subséquent des réseaux sociaux dans le cerveau, et donc sur le développement social en général et donc sur l’autisme (Bachevalier et Loveland, 2006 ; Schultz, 2005). Par exemple, la perception correcte du visage et l’interprétation correcte des états émotionnels et mentaux à partir des expressions du visage sont cruciales pour une navigation réussie dans le monde social et pratiquement tous les êtres humains normaux sont experts dans la reconnaissance sans effort des visages et l’interprétation des expressions du visage (Carey, 1992 ; Diamond et Carey, 1986). Cette expertise du visage pourrait être due à une tendance innée à s’occuper des stimuli émotionnellement significatifs médiés par l’amygdale. Les nouveau-nés ont déjà une tendance naturelle à s’occuper de préférence des visages plutôt que d’autres stimuli (Goren et al., 1975 ; Simion et al., 1998). Cette préférence innée pour les visages a été postulée comme étant médiée par un système visuel sous-cortical qui transmet l’information de la rétine au collicule supérieur, le noyau pulvinaire du thalamus, et de là à l’amygdale (Pasley et al., 2004). Schultz (2005) a proposé qu’une agression à ce système, et en particulier à l’amygdale seule, peut profondément interférer avec le développement socio-émotionnel, parce que la signification émotionnelle pourrait ne pas être correctement attribuée. En fait, les nourrissons autistes affichent un regard déviant (semblable à celui des personnes ayant des dommages à l’amygdales) et ne s’occupent pas des visages durant les six premiers mois de leur vie (Maestro et al., 2002). Par conséquent, ils n’acquerront peut-être jamais une expertise normale en matière de perception du visage.

En effet, les personnes autistes sont sélectivement altérées dans la reconnaissance des visages (Boucher et Lewis, 1992 ; Braverman et al, 1989 ; Davies et al, 1994 ; Hobson, 1986b ; Hobson et al, 1988a ; Klin et al, 1999 ; Langdell, 1978 ; ) et ont également de la difficulté à reconnaître correctement les expressions faciales (Adolphs et al., 2001 ; Braverman et al., 1989 ; Hobson, 1986a ; Hobson et al., 1988b,a ; Howard et al, 2000 ; Tantam et al, 1989 ; Weeks et Hobson, 1987). Des comparaisons directes sur les mêmes tests ont révélé que quelques sujets autistes présentaient des déficiences similaires à celles des personnes atteintes à l’amygdale lorsqu’ils évaluaient des visages exprimant la peur, le dégoût et la surprise (Adolphs et al., 2001). De plus, on a signalé que les personnes autistes éprouvaient de graves problèmes à interpréter des informations sociales plus complexes, comme le jugement de la fiabilité d’autrui ou l’interprétation des états mentaux d’autres personnes transmis par le visage entier ou seulement par les yeux, un schéma ressemblant à un dommage amygdalien (Adolphs et al., 2001 ; Baron-Cohen et al., 1997).

L’amygdale semble également jouer un rôle important dans la détection et l’attribution de la signification sociale d’un éventail beaucoup plus large de stimuli que les visages. Dans une étude désormais classique, Heider et Simmel (1944) ont démontré que les sujets normaux, lorsqu’ils visionnent des animations représentant des formes géométriques sur fond blanc, attribuent spontanément une signification sociale aux formes (Heider et Simmel, 1944). En revanche, les patients atteints de lésions amygdales ne font pas de telles attributions, mais décrivent les formes en termes purement géométriques (Heberlein et Adolphs, 2004) de la même façon que les sujets autistes qui sont également gravement handicapés dans cette tâche (Klin, 2000).

En résumé, les sujets autistes et les patients atteints à l’amygdale partagent certaines caractéristiques communes, les plus prononcées étant une déficience dans l’évaluation correcte des émotions complexes et des états mentaux des visages d’autres personnes et, dans certains cas, une déficience dans la reconnaissance de simples émotions négatives comme la peur. Les deux groupes de patients ont de la difficulté à appliquer correctement le regard aux stimuli pertinents (Adolphs et al., 2005 ; Howard et al., 2000). Enfin, les deux groupes de patients ont de la difficulté à effectuer des anthropomorphisations spontanées (Heberlein et Adolphs, 2004 ; Klin, 2000).

Appui des études d’imagerie

Trois importantes études IRMf ont évalué l’implication de l’amygdale dans l’autisme en se concentrant sur la perception du visage et l’évaluation des expressions faciales. Toutes ces études ont systématiquement signalé une hypo-activation de l’amygdale (Baron-Cohen et al., 1999 ; Critchley et al., 2000 ; Pierce et al., 2001). Par exemple, dans l’étude de Baron-Cohen et ses collaborateurs (1999), six sujets autistes ont été examinés dans le cadre d’un test visant à déterminer, à partir de l’expression de l’œil, ce que ressentait ou pensait une autre personne. Alors que les sujets normaux ont montré une activité accrue dans le cortex préfrontal, le gyrus temporal temporal supérieur et l’amygdale sur cette tâche, les sujets autistes ont également activé les régions fronto-temporelles, mais n’ont pas réussi à activer l’amygdale, donnant ainsi naissance au terme  » théorie amygdalique de l’autisme « , mais essentiellement à la théorie hypo-active de l’amygdale dans l’autisme « .

La théorie de l’amygdale « hyper-fonctionnelle » de l’autisme

La version actuelle de la théorie de l’amygdale dans l’autisme suppose une amygdale hypo-fonctionnelle, ce qui conduit à l’absence ou à l’inadéquation du comportement social chez les autistes. De ce point de vue, les autistes n’attribuent pas de signification émotionnelle à leur environnement et, pour cette raison, ne s’intéressent pas aux autres, ne s’occupent pas des visages et n’ont pas d’interaction sociale normale. Cependant, sur la base des résultats du modèle VPA de l’autisme et des observations obtenues chez des humains autistes, nous proposons que ce point de vue pourrait ne pas être correct et que, bien au contraire, l’amygdale chez l’individu autiste pourrait être hyperréactive et entraîner des réponses excessives rapides aux stimuli socioémotionnels. De ce point de vue, la personne autiste serait submergée par la signification et l’importance émotionnelle. En conséquence, le sujet voudrait éviter cette surcharge émotionnelle et devrait se retirer des situations, telles que les rencontres sociales, qui sont riches en stimuli complexes.

Soutien du modèle animal VPA et des humains

Nos études sur le modèle VPA de l’autisme indiquent que l’amygdale est hyperréactive, hyperplastique et médiatrice de l’hyper peur, de la généralisation excessive de la mémoire de la peur et de la résistance à l’extinction de la peur (Markram et al., 2007). La théorie actuelle est également incompatible avec les niveaux élevés d’anxiété chez les autistes ainsi qu’avec l’hypertrophie du développement précoce de l’amygdale. Une augmentation de l’anxiété et des phobies n’a pas seulement été notée par Kanner en 1943, mais aussi dans des études plus récentes chez des enfants atteints de TSA (Evans et al., 2005 ; Gillott et al., 2001 ; Muris et al., 1998) et leurs proches (Micali et al., 2004). Par exemple, Muris et ses collaborateurs (1998) ont enquêté sur 44 enfants ayant reçu un diagnostic de TSA et ont constaté que 84,1 % des enfants répondaient aux critères d’au moins un trouble anxieux, comme la phobie simple (28 %), la phobie sociale (9 %), l’agoraphobie (20 %), le trouble panique (4 %), le trouble de séparation anxieuse (12 %), le trouble évitant (8 %), le trouble hyperanxiaque (10 %), le trouble obsessif compulsif (5 %). Plutôt que d’être le seul médiateur des déficits sociaux observés chez les personnes autistes, un traitement excessif et fortement associé dans l’amygdale pourrait être la cause de l’anxiété et de la peur accrues si souvent rapportées dans la population autiste, une opinion qui a été avancée récemment (Amaral et al., 2003). En effet, des niveaux accrus d’activation de l’amygdale, peut-être dus à une inhibition réduite, ont été associés à un conditionnement accru de l’anxiété et de la peur (Rodriguez Manzanares et al., 2005).

L’hypothèse de l’hyper peur

Nous suggérons que des niveaux accrus de peur et d’anxiété, médiés par une amygdale hyperréactive et hyper-plastique, pourraient être à l’origine d’un symptôme fondamental de comportement social affaibli par l’autisme. Une personne intimidée par l’anxiété et la peur n’aura normalement pas tendance à interagir avec les autres et n’osera pas explorer de nouvelles situations et de nouveaux environnements comme le fait une personne normale. Une étude récente de dépistage des symptômes semblables à ceux de l’autisme chez les enfants atteints de troubles de l’humeur et d’anxiété a révélé que jusqu’à 62 % de ces enfants font partie du spectre autistique et pourraient être admissibles à un diagnostic possible de TSA (Towbin et al., 2005). Ainsi, un traitement accru de la peur pourrait causer certaines des déficiences autistiques dans les situations sociales et non sociales. Ce point de vue est étayé par le fait que la diminution de l’activation de l’amygdale a été liée à l’hyper-sociabilité génétique (Meyer-Lindenberg et al., 2005), tandis que l’activation accrue est observée dans l’évitement social et la phobie (Stein et al., 2002), qui contredit davantage la version actuelle (hypo-active) de la théorie amygdalique de l’autisme. De plus, les enfants autistes présentent une augmentation des réponses autonomes, ce qui indique une activité amygdale accrue (Corbett et al., 2006 ; Hirstein et al., 2001 ; Tordjman et al., 1997). Fait intéressant, nous observons également des niveaux accrus de coricostérone, l’hormone du stress, dans la progéniture de rat exposée au VPA dans la circulation sanguine (K. Markram, données non publiées), ce qui suggère des niveaux accrus de stress. Le trouble de stress post-traumatique, dans lequel l’amygdale est hyper-active et hyper-réactive aux déclencheurs traumatiques, s’accompagne d’une augmentation des volumes amygdaliques (Damsa et al., 2005). En effet, les études d’imagerie structurale ont révélé une accélération de la croissance de l’amygdale pendant la petite enfance (Schumann et al., 2004 ; Sparks et al., 2002), ce qui suggère que l’amygdale des enfants autistes atteint la taille adulte avant l’adolescence, alors que l’amygdale des enfants en développement normal connaît une croissance progressive au cours de cette dernière. L’hypertrophie de l’amygdale est également corroborée par certaines études d’imagerie structurale sur l’autisme (Abell et al., 1999 ; Howard et al., 2000 ; Schumann et al., 2004 ; Sparks et al., 2002).

Il est donc possible que la personne autiste perçoive son environnement non seulement comme extrêmement intense en raison de l’hyperréactivité des zones sensorielles primaires, mais aussi comme aversif et très stressant en raison d’une amygdale trop réactive, qui fait aussi des associations rapides et puissantes avec des stimuli habituellement neutres. La personne autiste peut très bien essayer de faire face au monde intense et aversif par l’évitement.

Conclusion

Bien que bon nombre des neuropathologies et des symptômes observés chez les autistes semblent ressembler à des pièces d’information dans un puzzle brouillé, nous avons proposé ici une hypothèse unificatrice, qui constitue la première tentative d’assembler les pièces en une image cohérente centrée sur une fonctionnalité excessive du circuit local. Il a déjà été proposé que le cerveau autiste puisse être hyper-excitable en raison d’une excitation excessive ou d’une inhibition réduite (Hussman, 2001 ; Rubenstein et Merzenich, 2003), mais nos résultats suggèrent qu’une pathologie plus fondamentale est l’hyper-réactivité qui peut être causée de plusieurs façons différentes. Nous avons examiné ici les résultats expérimentaux obtenus sur le modèle de l’autisme chez le rat VPA qui fournissent les premières preuves directes d’une hypothèse unificatrice. Nous proposons que la pathologie centrale du cerveau autistique soit l’hyperréactivité et l’hyperplasticité des circuits neuronaux locaux. Sur le plan perceptif et cognitif, ce fonctionnement excessif des circuits neuronaux peut conduire à un monde intensément perçu, qui peut devenir aversif si le complexe amygdaloïde est également affecté. Bon nombre des neuropathologies observées peuvent être considérées comme une conséquence des circuits neuronaux hyperréactifs et hyperplastiques, tandis que bon nombre des symptômes autistiques peuvent être réinterprétés à la lumière d’un monde d’intensité aversive.

Le Syndrome du Monde Intense suggère que la personne autiste est une personne aux capacités remarquables et bien au-dessus de la moyenne grâce à une perception, une attention et une mémoire grandement améliorées. En fait, c’est cette hyper-fonctionnalité qui pourrait rendre l’individu affaibli. Cette perspective d’hyper-fonctionnalité offre un nouvel espoir pour les traitements pharmacologiques et comportementaux. Par exemple, alors que la plupart des médicaments couramment prescrits tentent d’augmenter le fonctionnement neuronal et cognitif, nous concluons que le cerveau autiste a besoin d’être calmé, que l’apprentissage doit être ralenti et que les fonctions cognitives doivent être diminuées afin de rétablir la fonctionnalité appropriée. En termes de traitements comportementaux, l’hyperplasticité offre d’immenses possibilités de thérapies de rééducation basées sur une récompense positive excessive et des approches réconfortantes et qui évitent les punitions directes, qui peuvent conduire à un blocage des routines comportementales. Il se peut très bien que des traitements réussis puissent révéler des personnes vraiment capables et très douées.

Déclaration sur les conflits d’intérêts

La recherche de ce groupe qui est citée ici a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière qui pourrait être interprétée comme un conflit d’intérêts potentiel.

Remerciements

La recherche de ce groupe qui est citée ici a été soutenue par la National Alliance for Autism Research et par une subvention de la Commission européenne pour le projet EUSynapse.

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